تدخين التبغ هو المساهم الرئيسي المعروف في سرطان المثانة البولية. في معظم السكان ، يرتبط التدخين بأكثر من نصف حالات الإصابة بسرطان المثانة لدى الرجال وثلث الحالات بين النساء ،  ومع ذلك ، فقد انخفضت هذه النسب خلال السنوات الأخيرة حيث يوجد عدد أقل من المدخنين في أوروبا وأمريكا الشمالية. هناك علاقة خطية تقريبًا بين مدة التدخين (بالسنوات) ، سنوات العبوة وخطر الإصابة بسرطان المثانة. يمكن ملاحظة وجود خطر كبير عند تدخين حوالي 15 سيجارة في اليوم (وهذا يعني أن أولئك الذين يدخنون 15 سيجارة في اليوم معرضون للخطر تقريبًا مثل أولئك الذين يدخنون 30 سيجارة يوميًا). الإقلاع عن التدخين يقلل من خطر الإصابة ، ولكن على الأرجح يكون المدخنين السابقون أكثر عرضة للإصابة بسرطان المثانة مقارنة بالأشخاص الذين لم يدخنوا أبدًا.  لا يبدو التدخين السلبي خطرًا.

 

ثلاثون بالمائة من أورام المثانة ناتجة على الأرجح عن التعرض المهني في مكان العمل للمسرطنات مثل البنزيدين. 2 - نفثيلامين ، الموجود في دخان السجائر ، كما ثبت أنه يزيد من خطر الإصابة بسرطان المثانة. المهن المعرضة للخطر هي سائقي الحافلات ، وعمال المطاط ، والرسامين ، وميكانيك المحركات ، وعمال الجلود (بما في ذلك الأحذية) ، والحدادين ، وآلات تسوية الماكينات ، والميكانيكا. ويعتقد أن مصففي الشعر في خطر أيضًا بسبب تعرضهم المتكرر لأصباغ الشعر الدائمة. 

 

بالإضافة إلى عوامل الخطر الرئيسية هذه ، هناك أيضًا العديد من العوامل الأخرى القابلة للتعديل والتي تكون أقل قوة (أي زيادة خطر 10-20 ٪) المرتبطة بسرطان المثانة ، على سبيل المثال ، السمنة.  على الرغم من أن هذه الآثار يمكن اعتبارها تأثيرات ثانوية ، إلا أنه لا يزال من الممكن تحقيق الحد من المخاطر بين عامة السكان عن طريق الحد من انتشار عدد من عوامل الخطر الصغيرة معًا. [17]

 

وقد اقترح أن الطفرات في HRAS و KRAS2 و RB1 و FGFR3 قد تكون مرتبطة في بعض الحالات.